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细数有助于帕金森病早期诊断的脑脊液生物标志
发布时间发布时间:2021-07-18 14:54

  帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一,晚期病理改变为其诊断金标准。目前,临床上亟需能够用于诊断PD的生物学标志物,尤其适用于疾病早 期诊断的指标。近日,J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志上发表的最新综述针对这一问题,列举并探讨了目前最具前景的脑脊液候选标志物。具体内容如下:

  原发性帕金森病(iPD)是一种进展性神经退行性疾病,最初由英国医生James Parkinson描述为一种临床实体,随后由Charcot等科学家,对概念进行了修饰完善。PD主要临床特征为,运动迟缓伴至少一种其它特征(静止性震颤、肌肉强直、姿势反射障碍)的存在,疾病症状与体征常为不对称性,并且通常对左旋多巴治疗敏感。

  帕金森叠加综合征或非典型性帕金森综合征,为一组异质性神经退行性疾病,在疾病早期阶段可能误读为PD。而“叠加”或“非典型”的描述,提示疾病存在不常见于iPD患者的附加症状,如早期姿势不稳、易跌倒。

  另外,多系统萎缩(MSA)患者早期具有自主神经损害、锥体束征等特征;进行性核上行麻痹(PSP)患者具有核上性眼球运动障碍及额叶综合征等特征;皮质基底节变性(CBD)患者具有肌张力障碍、肌阵挛等的特征。其它可以归为非典型帕金森综合征的疾病,如路易体痴呆(DLB),痴呆发作前,出现椎体外系症状。DLB痴呆出现较早,与帕金森病痴呆(PDD)有所区别。

  非典型帕金森综合征,约占帕金森综合征的10%,并且通常对左旋多巴治疗不敏感。相比于iPD,非典型帕金森综合征病情常更加严重,并以皮质、皮质下萎缩为特征。另外,非典型帕金森样病,可以见于其它情况,如阿尔茨海默病(AD)及额颞叶痴呆(FTD)。

  许多神经退行性疾病,出现蛋白错误折叠与积聚。以病理学发现为基础,帕金森综合征可以分为α突触核蛋白病(PD、DLB、MSA)以及tau蛋白病(PSP、CBD),见于图一。

  α突触核蛋白 (α-Syn )主要积聚于路易小体、路易突起(PD、DLB的病理标志物)及神经胶质细胞胞浆(MSA)内。而tau蛋白异常积聚形成的神经纤维缠结,是PSP的诊断 标准,tau(+)包涵体,为CBD患者的神经病理学改变。另外,在AD中,神经纤维缠结是一种与Aβ淀粉样斑块,紧密相关的原发性病变过程;因此,AD 被认为是一种继发性tau蛋白病。FTD也可出现tau蛋白病变。

  α突触核蛋白病与tau蛋白病,常出现重叠。 AD、PD、DLB患者的神经元及少突胶质细胞内,可出现tau蛋白、α突触核蛋白病变共存现象。α突触核蛋白与tau蛋白间,有复杂而又动态的相互作用。一种蛋白异常积聚,可以使另一种蛋白倾向于聚集。例如,α-Syn可以诱导tau蛋白积聚,形成淀粉样tau蛋白包涵体。

  图一:在PD中,有神经元到黑质的色素脱失,并且存活神经元可能较为稀疏(A)。路易小体可以见于剩余神经元中(A,右下角插图);并且通过α突触核蛋白免 疫化学染色显现(B)。路易小体,及路易突起可能见于新皮层(C,额叶皮层)。在多系统萎缩中(MSA),α突触核蛋白主要沉积于少突胶质细胞胞浆内涵体 中(D,壳核),并且可见于神经元胞浆内涵体中(E,脑桥核,箭头)。

  进行性核上行麻痹患者,tau蛋白积聚于神经元、胶质细胞中,形成丛 状星形细胞(F,尾状核)以及神经纤维缠结(G,脑桥核)。皮质基底节变性(CBD)以星形胶质细胞斑为特征,由星形胶质细胞远端tau蛋白积聚形成 (H,顶叶)。在CBD中,tau还会以纤维缠结形式累积于神经元内(H,左下角a图);并且在少突胶质细胞内形成卷曲小体(H,右下角b图)。

  (A):常规HE染色;(B-D):α突触核蛋白免疫化学染色;(F-H)tau蛋白免疫化学染色。

  近期,遗传学上的进展,推动了疾病病理生理学机制的阐明,因为错误折叠蛋白基因的突变,可以产生相关遗传性神经退行性病变。例如罕见遗传性PD,由SNCA 基因突变影响α-Syn的编码。另外,PD及MSA较轻患者的人口学研究显示,疾病风险与SNCA单核苷酸片段多态性间具有相关性。

  DJ-1(PARK7)突变,可以导致罕见的常染色体显性遗传性帕金森病,提示由线粒体损伤/氧化压力通路驱动的发病机制。即使PD不是“tau蛋白病”,人群 研究仍显示出tau基因(MAPT)突变现象,尤其在H1单倍型中,作为PD另一种风险因素。一些tau蛋白病变与MAPT变异相关,包括CBD、17号 染色体病相关的额颞叶痴呆(FTDP-17T)及PSP。实际上,MAPT/tau单倍型与PD间的相关性,强烈提示tau蛋白病的级联病变可能与α突触 核蛋白病相关。

  目前帕金森综合征的诊断,很大程度上依赖临床洞察度,尽管一些情况下,影像学及辅助手段可能有所帮助。在一系列尸检研究中,24%有生之年由神经科医生诊断为iPD患者,其实为另一种诊断结果。

  标志物,即一项可以评估正常生物进程、病理改变及对干预治疗药理反应的客观检测指标。理想的生物标志物,应该具有敏感性高、重现性好、与疾病过程密切相关、廉价、非侵入性等特征。

  相 比于其他体液,脑脊液(CSF)与大脑具有更多的相关性,因此代表一种潜在的、可靠的生物标志物来源。不同于血浆,血脑屏障并不会将CSF与大脑隔离。能够直接反应大脑特异性活动及病理改变的蛋白/多肽,大多能够扩散至CSF中。另外,CSF可以进行连续测试,从而研究涉及病理过程的蛋白改变。因此,其优于病理学方法,后者只能在几十年后,反应疾病晚期改变。

  目前,CSF被广泛用于帕金森综合征的研究,并认为是最具前景的诊断疾病进程的方法。从历史角度来看,由于帕金森综合征主要为多巴胺异常,首次用于研究的蛋白标志物为多巴 胺、单胺类及他们的代谢物。二十世纪六、七十年代研究发现,帕金森综合征及痴呆患者中,CSF内单胺浓度降低(高香草酸及5-羟基吲哚乙酸)。

  继而,伦敦国立医院,开展了一项通过CSF内高香草酸浓度,评估PD患者中左旋多巴疗效的研究。在左旋多巴治疗前,高香草酸浓度在所有患者中较低,但经过治疗后,高香草酸水平升高,并且与左旋多巴剂量显著相关。

  因为这些代谢结果,容易受到许多因素的影响,未来需要进一步鉴定α-Syn、tau等化合物。即使目前存在一些具有前景的候选标志物,但仍没有可靠的指标。

  本篇综述,作者回顾了帕金森综合征中,可能潜在作为生物标志物的CSF蛋白,主要包括:α-Syn、神经元损伤标志及Aβ42。另外,作者简要的回顾了最新的生物标志物及“组学”标志物。

  作者通过搜索PubMed/Medline数据库内2006年后的相关文章,包括尸检、人类、CSF研究;所有研究至少包括一个帕金森综合征队列,以及健康或非神经退行性病变的其他神经系统疾病对照组。

  使 用的检索关键词为:“帕金森病”、“进行性核上行麻痹”、“多系统萎缩”、“皮质基底节综合征”、“皮质基底节变性”、“帕金森病痴呆”、“路易体痴呆” “帕金森综合征”“突触核蛋白病变”“tau病变”“神经退行性病变”联合“脑脊液标志物”以及特殊生物标志物(“α-Syn”、“tau”、“磷酸化 tau蛋白”、“ Aβ42”、“ 神经细丝”、“神经损伤标志物”、“炎性”、“代谢”、“氧化压力标志物”),并且进一步开展鉴定出版物的人工搜索。

  1.Aβ42: 一种42个氨基酸长度的多肽、倾向于积聚成淀粉样蛋白,是淀粉样蛋白前体(APP)经蛋白水解酶作用后的底物,也是阿尔茨默海病脑内主要病理标志性蛋白之一。相比于正常群体,认知障碍及痴呆更常见于帕金森综合征患者,对生活质量及预期寿命有不利影响。Aβ42与PD、痴呆间的关系已被广泛研究。

  在大多研究中,与对照组相比,PD患者Aβ42显著降低,并且与更差的认知表现相关。然而,其它研究没有发现,PD组及对照组患者中Aβ42的区别。Compta等研究者,从27名非痴呆的PD患者中收集脑脊液,并对他们进行多年随访。与未罹患痴呆的患者相比,在18个月内转化为痴呆的患者,CSF内 Aβ42明显更低。

  在帕金森综合征患者队列中,DLB组脑脊液内Aβ42最低。一项研究发现,近一半DLB患者,脑脊液生物标志物与AD患者一致,提示DLB过程中有Aβ(淀粉样蛋白)相关的病理改变。有证据提示,低Aβ42水平,为Aβ斑块的病理标志物,可以预测PD患者认知下降的过程, 但是未来需要基于更大队列的纵向研究。

  2.α突触核蛋白/α-Syn:一种140个氨基酸长的蛋白质,定位于突 触前神经末梢,并在脑内广泛分布。在突触前神经末梢中,α-Syn 接近突触小泡。目前,尚未弄清α-Syn的具体功能,但是高度怀疑其参与神经递质释放调节中。尽管α-Syn被认为是一种细胞内蛋白,但它能够在细胞间转 移,导致PD病理改变。

  α 突触核蛋白能够被截断、乙酰化、磷酸化、氧化、糖基化等过程修饰。路易小体,主要由翻译后修饰的α-Syn构成。α-Syn沉淀是突触核蛋白病变的关键致病机制。在体外,与AD相似,α-Syn纤维化对培养的神经元细胞具有毒性。

  3.总α 突触核蛋白/t-α-Syn:帕金森综合征研究的结果并不一致,提示一些神经退行性病变具有t-α-Syn的重叠。最近,逐渐形成一种共识,即近期大多研究(主要应用ELISA技术)显 示,相比于对照组,PD组患者t-α-Syn水平降低。另外,其它突触核蛋白病变,如MSA、DLB也有t-α-Syn水平的降低。

  Mollenhauer 等研究者,评估了突触核蛋白病变、tau蛋白病变及其他神经系统疾病对照组中,t-α-Syn水平的改变。有研究显示,突触核蛋白病变患者t-α- Syn、t-tau(总tau蛋白)及年龄与其他神经系统疾病对照组及AD组患者有所区别。只有t-α-Syn水平能够区分对照组与PD、MSA患者,而 t-tau或Aβ42无此作用。

  Parnetti等研究者,调查了t-tau、p-tau(磷酸化tau蛋白) 及t-α-Syn的组合,能否区分PD与DLB、AD、FTD及对照组患者。研究发现,t-α-Syn与总tau蛋白间有反向相关性,并且单独使用脑脊液 内t-α-Syn,作为突触核蛋白病变标志物缺少特异性(敏感性94%、特异性25%)。然而,t-tau/t-α-Syn及p-tau/t-α-Syn 比率,或许能够作为PD的生物标志物(敏感性89%、特异性61%)。

  其它研究者也发现,当排除血液样本污染后,联合t-α-Syn及p- tau/t-tau能够区分PD及MSA(敏感性90%、特异性71%)。相比于对照组,t-α-Syn在PD及MSA患者中降低。大多研究,没有针对 t-α-Syn与疾病病程或疾病严重度间的关系。有趣的是,有报道显示t-α-Syn水平具有性别特异性。Mollenhauer及Kang等研究者,开 展了两项针对药物初治PD患者的研究,结果仍发现t-α-Syn水平的降低,提示这种现象与多巴胺能药物治疗无关。

  4.α-Syn的低聚化与磷酸化:Tokuda 等研究者,评估了可溶性 α-Syn低聚物作为PD患者早期标志物的效果,结果发现相比于健康对照组及其他神经系统疾病对照组,α-Syn低聚物水平及低聚物/t-α-Syn 比率,在PD患者中升高(包括轻度及疾病早期)。CSF内低聚物/t-α-Syn比率,鉴定PD的敏感性为89.3%,特异性为90.6%。

  同时,这些结果在2项独立验证研究中,具有重复性。尸检测得的低聚物及磷酸化低聚体形式的α-Syn,可用于区分PD、DLB及MSA。这些结果,需要进一步在更大规模 的幸存患者中进行重复。

  1.Tau蛋白:它对轴突内微管功能至关重要,并且对神经元及轴突结构完整性中起重要作用。当过度磷酸化时,微管结合亲和力下降,导致障碍。同时,异常构象,导致蛋白积聚及包涵体的形成。

  2.总tau蛋白(t-tau)与磷酸化tau蛋白(p-tau):过去,对帕金森综合征患者脑脊液内tau蛋白水平的评估结果,并不明确。在PD患者中,大多研究显示tau蛋白水平正常,但是也有报道显示其水平下降。在非 典型帕金森综合征中,DLB患者显示有t-tau蛋白水平的升高;另外与PD相比,MSA、PSP患者p-tau/t-tau比率更低。然而,其它研究没有发现帕金森综合征间具有差异。尤其,PSP患者并未发现显著改善。年龄,被认为是与t-tau蛋白水平关系最密切的影响因素。

  总tau蛋白与磷酸化tau蛋白,可能有助于区分AD及PD患者;另外,当联合其它标志物后,诊断准确性优于单独指标。

  3.Tau蛋白异构体:Tau 蛋白异构体间的失衡,与微管结合的结构域重复三次(3R-tau)或四次(4R-tau),对神经退行性病变发病机制很重要。正常人脑表达等量的3R- tau和4R-tau,但在PSP、CBD、FTDP-17病例中,神经纤维缠结、胶质细胞包涵体主要为4R,而额颞叶变性中Pick小体主要为 3R;AD患者神经纤维缠结含有3R、4R异构体。

  Luk博士及其同事,之前开发了选择性针对两种亚型的抗体,并且通过免疫-PCR技术, 来检测CSF内异构体数量。相比于CBS(皮质基底节综合征)、PDD、及对照组,PSP、AD患者4R-tau异构体减少。而3R-tau异构体间没有 区别。因此,作者认为4R-tau能够用作PSP疾病进展的标志物之一,但未来需要大规模样本及纵向研究来进一步验证。

  4.截断 Tau 蛋白:Borroni 等研究者,探索了一些神经退行性疾病中,全长(55kDa)及截断tau蛋白(33kDa)形式。相比于健康对照组,PSP组患者,截断tau/全长tau蛋白(33kDa/55kDa形式)比率,显著降低(PSP与PD或DLB相比,敏感性为96%、特异性为85%;PSP与CBD相比,敏感性 90%、特异性76.2%)。这些片段为tau蛋白水解产物,可以通过免疫沉淀技术检测,但比 ELISA技术更加费时。

  上述研究结果,在另一队列患者的研究中具有重现性。然而,其它课题组并没有得出重复性结果,在独立性PSP患者队列中,没能发现tau蛋白比率的降低,怀疑 33/55kDa条带见于IgG的重链与轻链上。近期针对其它脑脊液内源性tau片段的研究提示,可以开发针对这些片段的特异性实验,并且评估不同tau 蛋白病变间的相关性。

  5.神经丝蛋白轻链(NF-L):神经丝蛋白,是维持轴突管径及神经元大小、形状的主要结构单元。因此,它们对神经元形态完整及神经冲动的传导异常重要。它们主要由3种不同分子量蛋白组成:轻链、中间链、重链。

  重链神经丝蛋白(NF-H)是细胞骨架的重要组成部分。相比于PD、CBD及其他神经系统病变对照组,PSP及MSA患者脑脊液内NF-H水平更高。轻链神经丝蛋白(NF-L)是神经丝蛋白的骨架成分,并具有自我组装能力。

  CSF 内NF-L的增高,反应大型有髓轴突的髓鞘再生过程。近期研究显示出一致性结果,即NF-L能够用于区分非典型帕金森综合征与PD,但不能用于非典型帕金森综合征的细分。CSF的连续分析显示,疾病进展中,NF-L水平没有增加。NF-L能够用于区分PD及其它退行性疾病,因为它对更激进的神经元死亡形式敏感,而PD中神经元的死亡相对温和。

  6.胶质纤维酸性蛋白(GFAP):GFAP是一种主要表达于星形胶质细胞内的蛋白。急性脑损伤后,胶质细胞解体能够导致CSF内GFAP水平的升高。Süssmuth等研究者发现,与对照组相比(非神经退行性病变的其他神经系统疾病),帕 金森综合征患者GFAP水平升高。然而,其他课题组的研究发现,帕金森综合征组与健康对照组患者间,GFAP水平相似,并未随时间发生显著改变。

  DJ-1---DJ-1是一种涉及多过程的多功能蛋白。目前认为,在神经退行性病变中,DJ-1蛋白具有应对氧化压力的作用。正如我们已经讨论过的,DJ-1可能与常染色体隐性遗传性PD相关。关于DJ-1能否作为一种脑脊液生物标志物的结果并不一致。

  一项研究显示,相比于对照组,PD组DJ-1蛋白水平降低(敏感性90%、特异性70%),但是其它研究未发现这种区别;另外,近期有研究发现,相比于PD 及对照组,MSA组DJ-1水平显著增加。联合DJ-1及t-tau、p-tau蛋白水平,有助于提高区分MSA及PD的准确性。

  8-羟基脱氧鸟苷/8-OHdG---8-OHdG是神经退行性病变与恶性肿瘤中,氧化及线粒体功能障碍的标志物之一。CSF内非痴呆PD患者中,8-OHdG水平高于对照组;并且在PDD(帕金森病痴呆)中,与MMSE水平负相关。

  尿酸---尿酸是一种内生性的潜在抗氧化成分。尽管有很多证据提示,PD患者血清中尿酸水平较低,但脑脊液研究尚未得到一致结果。Maetzler等研究者发现,相比于DLB组,PD组患者尿酸水平增加;但其他研究者未发现帕金森综合征与健康对照组间具有区别。

  Fractalkine---Fractalkine 是一种细胞炎性因子,在中枢神经系统内发挥神经营养及抗凋亡作用。MSA患者中,Fractalkine水平减低,并且可以单独用来区分PD与MSA(敏 感性99%、特异性95%)。另外,fractalkine/Aβ42的比率与PD疾病严重性及进展密切相关。这些结果需要进行重复。

  补体C3/H因子之比---与PD、AD及健康对照组相比,MSA组患者脑脊液内补体C3/H因子比率显著降低。补体C3或H因子增加,伴Aβ42水平降低,与PD疾病严重程度及进展阳性相关。

  Neurosin---Neurosin 是一种表达于人体脑组织内的蛋白质,能够裂解α-Syn。一项突触核蛋白变性疾病中neurosin水平的研究显示,DLB患者内neurosin水平最 低,但DLB、PDD、PD间没有统计学差异。将数据汇总后,相比于AD及对照组,突触核蛋白病变组患者neurosin水平明显更低。

  脑啡肽酶(Neprilysin)---脑啡肽酶是一种膜结合性突触前蛋白,涉及Aβ清除过程。DLB、PDD患者,脑脊液内脑啡肽酶水平显著低于PD及对照组;并且所有队列中,均与Aβ42水平相关。

  高香草酸(HVA)/黄嘌呤比率---HVA是多巴胺的主要分解产物,目前,已经广泛研究了HVA与PD间的相关性。黄嘌呤是尿酸的直接前体。PD组高香草酸(HVA)/黄嘌呤比率高于对照组,并且与疾病严重性相关。

  二羟苯乙酸(DOPAC)---基底节处多巴胺消耗,为PD的神经化学特征之一。DOPAC是神经元儿茶酚胺代谢物之一。相比于健康对照组,PD及MSA组患者DOPAC水平降低,但是突触核蛋白变性组间没有区别。上述复合物,可能是最具前景的候选标志物,但需要未来展开进一步验证。脑脊液HVA与PD间的相关性,及治疗反应已经被广泛研究,但在临床常规检查中仍没有明确地位。

  溶酶体是“细胞垃圾处理站”,在PD病理改变早期,溶酶体功能 失调。戈谢病(GD)是溶酶体贮积病(LSD)中最常见的一种,因溶酶体缺乏β-葡萄糖苷酶(GCase)而引起的罕见的、常染色体隐性遗传病。GD能够增加帕金森综合征风险,因为GCase缺陷及溶酶体障碍,能够直接导致α-Syn 积聚。

  检测脑脊液内GCase活性,可能是一种有助于鉴定PD的标志物。PD及DLB患者GCase活性低于其它神经系统疾病的对照组。近期一项研究显示,联合GCase活性,低聚体/总α-Syn比率及年龄,有助于区分PD及其它神经系统疾病的对照组。荷兰一项新发PD患者的队列研究显示,CSF内GCase活性趋向于降低。针对GCase能否作为帕金森综合征潜在标志物的问题,未来需进一步展开评估。

  “组 学”技术,能提供一种非偏倚方法,鉴定涉及神经退行性病变的生物化学路径。最终,旨在确定未来值得靶向研究的一系列标志物。“组学”方法,即通过非偏倚、 系统性检测方法,研究基因变异(基因组学)、RNA(转录组学)、蛋白质(蛋白组学)及小分子(代谢组学)。我们在之前的部分,已经简要探讨过基因组学及 代谢组学,下面我们将回顾帕金森病相关的蛋白质组学。

  Abdi等研究者,使用多重定量蛋白质组学平台,鉴定出PD患者中,72种改变的蛋白质(与健康对照组相比)。载脂蛋白H和铜蓝蛋白,看似有助于区分PD与健康对照组及非PD患者(AD、DLB)。

  Constantinescu 等研究者,使用表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱仪(SELDI-TOF-MS),发现4种蛋白质构成的CSF蛋白质组学结构,可以从非典型帕金森综合征中区分出PD及健康对照组患者。近期,Ishigami等研究者,利用蛋白质组学技术,对MSA与PD进行区分,即使在疾病早期,也能够开展。

  另一项研究试图通过蛋白质组学技术,从PDD患者中区分出PD;共鉴定6种蛋白,但只有丝氨酸蛋白酶抑制剂通过生物化学方法进行了验证。通过2-D免疫印迹技术,检验程序的特异性为100%,敏感性为58%。通过无凝胶蛋白质组学质谱法和同位素标记样品(iTRAQ)技术,检测PD、PDD、非痴呆对照组患者脑脊液,鉴定出16种差异性调节蛋白,可能作为潜在诊断标志物。

  尽管蛋白质组学研究,已经产生一系列候选基因,但仍然需要进一步验证与重复。值得注意的是,目前发现的多种蛋白质表达改变,可见于一系列神经退行性病变。因此,疾病特异标志物的检测,可能需要依赖更先进的技术,对CSF蛋白质组学进行深入探索而得出。

  尽管影像学标志物,超出本综述的范围,但我们仍要指出,结合脑脊液与影像学标志物的方法,或许能够增加诊断准确性。

  目前开展的研究,大多为横断面、回顾性试验,没有经过病理学确认。因此,尚不清楚临床诊断准确度,并且合并症对临床表型的影响也依然未知。

  目前缺少分析前(样本收集、处理、贮存)及分析中(执行分析/样本处理)标准化方法。例如,CSF被血液污染后,能够改变α-Syn及DJ-1的水平。另外,缺少标准化试验方法,而不同试验方法,可能测出不同蛋白浓度,致使结果全球化应用受限。

  而且,疾病组及对照组均具有异质性特征。神经退行性疾病组,具有年龄、疾病病程、严重程度等差异。而对照组包括少量健康对照组,及大多为非神经退行性病变的神经系统疾病患者。一些研究纳入的对照组患者,可能具有神经退行性改变,例如轻度认知障碍或正常压力性脑积水。

  最后,研究缺少不同形式标志物的结合,如CSF标志物及影像学的联合。 帕金森进展标志物倡议(PPMI),是一项具有前景的研究,旨在鉴定PD进展性标志物,并且更好鉴定PD患者亚群。研究开展了运动、神经心理学评估,多巴胺转运体扫描,及CSF检测等工作;同时数据获取、CSF收集及处理步骤具有严格标准。

  (2)t-α-Syn:最具前景的标志物,能够区分突触核蛋白病变与其他神经退行性病变或健康对照患者,但缺少特异性;

  (3)t-tau与p-tau:目前数据不一致,有助于区分PD及AD,能够与其它标志物联合使用;

  (7)氧化压力/炎性/代谢标志物:初步结果显示具有前景,但需要进一步验证。

  我们认为,一些假设驱动的生物标志物,同时应该使用多重平台技术进行探究。另外,应该扩大蛋白质组学领域,并且提高分析敏感性,从而鉴定更多候选基因,其中一些可能出乎意料,从而为疾病机制提供新的线索。

  未来,需要开展一系列检测脑脊液的大型、前瞻性、纵向队列研究,并且尽可能使用病理学方法对患者进行确诊。目前亟需解决的问题是,提高检测过程标准及CSF分析的质量控制。最后,与AD相似,应该将不同形式的标志物(如影像学)与CSF标志物进行结合。

  临床上,应该尽可能在更多不可逆转性神经病变出现之前,完成帕金森综合征的诊断。另外,研发靶向针对潜在病变过程的疾病修饰性药物至关重要。使用放射性配体结合于α-Syn上的显像剂,极具前景,有助于评估患者有生之年,脑内α-Syn的分布情况。

  帕金森综合征,如大多神经退行性病变一样,潜在病理间具有复杂而又动态的相互作用。为实现疾病早期诊断及精准预后,需要开展联合不同形式生物标志物的大型、纵向队列研究。

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